2023年11月17日，FDA召开肺部过敏药物专家咨询委员会（PADAC），讨论默沙东口服P2X3受体拮抗剂gefapixant在治疗成人难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）方面的风险获益及证据有效性问题。

慢性咳嗽是巨大的未被满足的临床需求，美国成人慢性咳嗽的患病率约为5%，其中一部分患者对病因治疗无响应，称为RCC，另一部分经过彻底评估但咳嗽原因不明，称为UCC。目前美国市场尚无针对RCC或UCC的药物获批。

经过7个小时的讨论后，13名专家就「考虑到咳嗽频率的小幅降低和患者报告的结果，现有证据是否支持成人UCC/RCC患者接受gefapixant治疗后的获益是有临床意义的？」的议题进行投票。

最终，13名专家以12票反对，1票支持的结果不支持gefapixant的获益，获批前景不容乐观。

gefapixant（MK-7264）是默沙东2016年斥资12.5亿美元收购AfferentPharma所得的，Gefapixant是AfferentPharma研发管线中的主要潜力产品。默沙东曾表示，AfferentPharma开创了选择性靶向P2X3受体的创新药物的临床开发，这是一个激动人心的研究领域，默沙东期待着推进这些创新的候选药物，来满足慢性咳嗽群体中存在的显著未获满足的医疗需求。

难治性慢性咳嗽

难治性慢性咳嗽（RCC）定义为持续性咳嗽超过8周，对潜在病因的治疗无反应或无法解释。RCC严重影响生活质量，患者可能出现抑郁、尿失禁、疼痛、肋骨骨折、社交退缩和失眠。

P2X3受体为嘌呤类受体家族中的一员，是非选择性的配体门控离子通道。该受体在初级传入神经元中大量表达，在慢性咳嗽、膀胱感觉功能、疼痛感受、味觉传递等过程中发挥重要作用。近年来的研究发现，P2X3受体的过度活化与感觉神经元的超敏化有关，而损伤或感染引发的气道和肺部神经元超敏反应，可引起过度、持续和频繁的咳嗽。P2X3受体拮抗剂通过拮抗位于初级传入神经的P2X3受体，降低传入神经兴奋性以抑制咳嗽，并有望在没有中枢神经系统影响的情况下实现镇咳的疗效。

First in class的优势逐渐丧失

P2X3受体拮抗剂领域一度有4家公司battle，分别是默沙东、拜耳、Bellus Health 和 Shionogi，其中默沙东占据绝对领先的地位。

2022年1月，gefapixant在日本获批用于治疗成人RCC/UCC，成为全球首款P2X3受体拮抗剂，彼时三款竞争产品都还没进入3期临床。

但一周后，默沙东收到了FDA的完整回复函，gefapixant被拒，领先优势开始丧失。

据默沙东表示，FDA拒绝gefapixant的原因是基于疗效担忧，要求默沙东提供更多药物疗效的资料，对安全性并无顾虑。但实际上gefapixant的耐受性是有问题的。

在COUGH-1和COUGH-2 两项3期临床试验里，45mg高剂量组的不良事件退出率分别高达15%和20%，有58%和68.6%的受试者经历了味觉相关的不良事件，这可能与靶点相关。

两周后，拜耳终止了同靶点产品eliapixant的开发工作，eliapixant此前已经达到2b期临床试验的主要终点。

“二战”再受质疑，终点选择有问题？

在收到CRL之后，默沙东并没有选择进行新的临床试验，而是对原有试验进行了额外分析，这也是其能快速重新递交NDA申请的原因。在PADAC会议上，COUGH-1和COUGH-2两个试验被套了P027和P030的马甲重新讨论。

试验周期52周，主要终点是12周（P027）和24周（P030）时受试者24小时里的咳嗽频率，算法是用咳嗽次数÷统计时间。

根据重新计数的结果，45mg剂量组患者的咳嗽频率有小幅减少，但其临床意义遭到了FDA的质疑。

首先是统计分析，由于目前没有相关的慢性咳嗽疗法获批，FDA这边没有监管先例，没有标准的统计方法。而默沙东在数据统计方面做了非常复杂的计算，使得FDA难以评估临床结果。在专家咨询委员会的讨论上，默沙东的统计结果也没有获得专家的支持。

然后FDA选择自己对试验结果进行时候分析。结果发现P值不行。

规模较大的P030里，45mg剂量组的P值还勉强达到了0.030，规模稍小的P027里，P值直接干到了0.057。

疗效数据方面，P030中，45mg gefapixant治疗相比于安慰剂24小时咳嗽频率下降14.6%；P027中，45mg gefapixant治疗相比于安慰剂24小时咳嗽频率下降17%，均小于目标设定的30%。

另外，虽然药物总体上安全性良好，耐受性依然不行。45mg剂量组有高达65%的受试者出现味觉障碍或丧失，14%的受试者因此终止试验。

唯一的赞成票

虽然专家们对gefapixant的临床试验结果不甚认可，但唯一患者代表Jennifer Schwartzott却还是在几经犹豫后投出了赞成票。

Schwartzott表示，“对患者来说，药物无效可以停用，但如果有效就是惊喜，是否用药可以交由患者自行决定。确实，我们希望能有一款能彻底止住咳嗽的药物，但如果目前还没有的话，gefapixant也是一个不错的开始。对于慢性咳嗽患者而言，相比于疾病对生活的困扰，任何药物带来的改善都是有意义的。”