过去40多年，由于研发难度大导致药物稀缺，庞大的NASH患者面临无药可治的困境。

据弗若斯特沙利文报告，2020年全球和中国的NASH患者人数分别高达3.5亿人、3870万人，预计2030年将达到4.9亿人、5550万人，临床需求存在巨大尚未满足缺口。

不过，一旦Madrigal研发的Resmetirom获FDA批准上市后，NASH治疗药物空白的历史就将会被改写。

NASH新药研发为何难度大？除了Resmetirom以外，全球还有哪些NASH新药已临近商业化阶段？国内药企又打响了一场怎样的竞速赛？

重赏之下，必有勇夫

非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是指酒精和其它明确的损肝因素之外所致的肝细胞内脂肪过度沉积引发的代谢应激性肝脏损伤。2022年9月，《柳叶刀》子刊发表的一项针对全球NAFLD流行病学系统性回顾和荟萃分析显示，目前全球成人NAFLD患病率约为32.4%[1]。换句话说，全球平均每3个人中就有1人罹患NAFLD。

非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）是NAFLD进展而来的严重慢性肝脏疾病，流行病学数据显示，15%～25%的NAFLD患者最终会发展为NASH。NASH可能继续发展成进行性纤维化，并且与肝癌的发生风险直接相关。然而，目前针对NASH几乎无药可治（只有印度批准了一款PPARα激动剂saroglitazar），患者有着巨大的未满足临床需求，迫切需要开发有效的治疗方法来解决这一全球健康问题。

NASH药物研发的难点很大程度上源于NASH复杂的致病机制——涉及多条通路、多个靶点、多种细胞交叉相互作用，目前并没有找出最具说服力的主要致病机理。2020年2月，国际脂肪肝专家小组曾在Gastroenterology发表文章，表示NASH这一术语无法准确描述代谢功能障碍在驱动其病理生理学中发挥的作用，建议改为MASH（Metabolic Associated Steatohepatitis，代谢相关脂肪性肝炎）。

此外，全球药监部门对NASH药物开发的临床终点有着严格的标准。如FDA规定NASH药物III期临床试验的替代终点必须采用肝穿刺活组织进行病理学评价，要求观察到1）脂肪肝炎改善且纤维化程度没有恶化，或者2）肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化，或者3）脂肪肝炎和肝纤维化同时改善。影像学评价、血清学评价均不能作为NASH药物获批上市的主要终点，进一步提高了NASH药物的研发难度。

鉴于NASH领域巨大的临床需求和治疗空白，Evaluate Pharma曾预测2025年全球NASH药物的市场规模可达400亿美元。正所谓重赏之下必有勇夫，凭借该领域所蕴藏的巨大市场潜力诱惑，全球众多药企纷纷布局研发NASH药物。据医药魔方数据库统计，目前全球有超180款NASH新药进入临床阶段。在此之中，多款热门在研NASH新药于近期公布了关键临床研究数据。

NASH新药研发，为何频频遭遇“滑铁卢”？

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的可怕，就在于病情恶化普遍快、风险高，还会逐渐引起肝纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝细胞癌。

可另一边，NASH新药研发却频频遭遇“滑铁卢”。自1980年发现NASH以来，已有上百款药物研发失败，是医药领域响当当的“硬骨头”。

归其原因，主要是由于NASH新药研发存在许多难点。致病机理复杂，便是其中之一。

NASH是一种发病机制复杂的慢性代谢疾病，而这样的慢性病一般需要系统给药，疗效与安全性的平衡很难把握。根据“多重平行打击”理论，NASH是由多种风险因素、多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果，靶向其中一个通路或靶点或许不足以产生疗效。

缺乏可靠的、无创的临床终点，是NASH新药研发的另一大难点。

不同于针对其他疾病的创新药，NASH新药临床批准要求的两个替代终点（肝纤维化改善和NASH缓解）颇为严格，III期临床试验的替代终点必须采用肝穿刺活组织进行病理学评价，而不再是以影像学评价、血清学评价作为评判标准，获批门槛相当高。

另外，动物模型不能完全模拟人类NASH病例特征，也是NASH新药研发的主要难点。

由于实验动物的个体差异较大，很难找到同时模拟人类NASH病理特征、发病机制和并发症的完美模型，因此在临床开发中NASH新药频频受挫。

例如，FXR激动剂奥贝胆酸，曾有望成为NASH领域首批新药，但因为相对安慰剂疗效不够显著且副作用明显，患者会产生较为严重的瘙痒、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高和心血管风险等安全性问题，上市进程放缓。

此外，还有不少药物在NASH研究中遭遇挫折，包括ACC抑制剂firsocostat、Gal-3抑制剂belapectin、caspase抑制剂emricasan和SSAO/VApor-1抑制剂BI1467335等针对不同机制的靶向药物，受挫的原因或是TG升高、或是无效、或是界面肝炎等。

国内谁能快速跟上？

NASH的药物研发已经开展了几十年，目前全球有超200个处于活跃状态的NASH新药项目在研，其中有超过100个项目处于临床开发及申报上市阶段，靶点众多。从国内来看，NASH项目同样众多。

从THR-β靶点来看，国内唯一进入临床的是歌礼制药的ASC41，公司在5年前开始做这个靶点验证，目前进度位于国内第一，国际第三。

ASC41在10月2期临床首位病人入组，与昨日公布的Resmetirom3期临床终点一致，区别在于临床样本量只有180例。从此前公布的临床数据来看，ASC41健康受试者药物相互作用和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者药代动力学(PK)美国I期临床试验取得良好顶线数据，对LDL-C（坏胆固醇）下降效果较Resmetirom比例更大。

但是目前在国内未有其他厂商申报临床，由于目前国内外NASH临床，均要求均需要52周2期肝穿组织检验数据后才能进入3期临床，这意味着歌礼制药在THR-β靶点上，大约领先国内其他对手2年半时间。

此外，歌礼在NASH上还有2个FASN、FXR靶点单药，和4个复方靶点制剂的管线。而复方制剂的策略，正是由于上文提到的NASH中两个重要症状能否同时改善的原因。

综上：NASH是全球在肝脏领域一直在突破的领域。此次Madrigal的Resmetirom在临床中达到了降低炎症、改善肝纤维化的双终点，大超市场预期，也为THR-β靶点打开了在NASH领域的前景。而国内Biotech们抛弃同质化，选择差异化靶点和适应症，也将逐渐开花结果。