美国时间2023年7月20日，FDA正式批准第一三共（Daiichi Sankyo）的创新药quizartinib（Vanflyta）上市，这是首个FDA批准的特异性治疗FLT3-ITD阳性急性髓系白血病（AML）的FLT3抑制剂。该药物可涵盖新诊断AML的诱导治疗、巩固治疗和巩固化疗后作为维持单药三个不同治疗阶段。同时，FDA还批准了LeukoStrat CDxFLT3突变检测作为quizartinib的伴随诊断试剂。

AML是一种始于骨髓的细胞的白血病，有着进展快，致死率高的特点。发病机制较为复杂。简单来说，好像是一个混入了“坏小子”的生产车间。在这个车间里，正常的造血干细胞是勤奋的工人，按照规定的流程生产健康的血液细胞，而这些“坏小子”则会造成血液细胞的失衡。随着势力壮大，它们还可能冲出车间，侵入其他组织和器官，进一步影响正常生理功能。在众多AML亚型中，FLT3-ITD阳性的AML通常还会表现出高复发率和不良预后等特点，两年无事件生存率低于FLT3-ITD阴性患者约2.5倍。

终于，在美国时间7月20日，随着Quizartinib在FDA的获批，该形势可能将出现转变。

Quizartinib最初由Ambit Biosciences公司在2000年左右开发，是一款针对FLT3-ITD突变的靶向治疗药物，在AML中主要用于针对FLT3-ITD突变的白血病细胞，通过抑制其过度激活的信号传导的方式，从而减少白血病细胞的增殖和存活。

2023年4月25日，quizartinib联合化疗治疗FLT3-ITD阳性AML患者的3期临床试验QuANTUM-First的试验结果发表于《柳叶刀》杂志，该试验共纳入539名新诊断FLT3-ITD阳性AML患者，1：1分配进入quizartinib组（n=268）和安慰剂组（n=271）。

结果显示，quizartinib组的中位总生存期（mOS）为31.9个月，显著优于对照组（15.1个月），死亡风险率降低了22%；安全性方面quizartinib组不良事件的比例也与安慰剂组相当。

FLT-3靶点成药特点

自2017年，AML领域靶向药物相继产出，其中FLT-3抑制剂占比较大，且已有数十个候选药物已进入到临床开发。

Fms样酪氨酸激酶3（FLT-3），其与干细胞生长因子受体（c-Kit）、巨噬细胞集落刺激因子受体（Fms）以及血小板源性生长因子受体等均同属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶；主要分布于造血细胞和神经组织，也存在于胎盘、性腺和脑组织，其对造血细胞和淋巴细胞的增殖起关键作用。

1996年，首次报道了AML患者FLT-3近膜区存在串联重复突变，随后多项研究报道，FLT-3基因突变还存在累及酪氨酸激酶结构域（FLT-3-TKD）的点突变。在AML患者中，FLT-3-ITD和FLT-3-TKD这2种突变类型可同时或单独存在，且两种突变均可活化FLT-3酪氨酸激酶。当FLT-3受体的细胞膜外结构域与配体结合后，FLT-3会与相应的配体形成二聚体复合物从而使活化环开启，此时底物蛋白连接到ATP结合位点上从而催化底物蛋白的磷酸化，激活下游的磷脂酰肌醇-3-羟激酶（PI3K）通路和Ras通路。

急性髓细胞白血病与FLT3

急性髓细胞白血病（AML）是成人中常见的一种白血病，约占所有白血病病例的三分之一。作为一种进展迅速的血液和骨髓癌症，AML患者的癌变白细胞迅速增长，它们不但不能行使正常功能，而且影响正常血细胞的生成。AML患者的5年生存率约为30.5%。

FLT3是一种跨膜受体酪氨酸激酶蛋白，通常由造血干细胞表达，通过各种信号通路促进细胞的生存、生长与分化，在细胞发育中发挥重要作用。FLT3基因突变是AML患者中常见的基因变异。与野生型（WT）FLT3患者相比，FLT3突变的AML患者预后较差。

FLT3突变主要有两种类型：内部串联重复突变（FLT3-ITD）和点突变（FLT3-TKD）或缺失。FLT3-ITD是最常见的FLT3基因突变，其中约有25%新确诊的AML病患带有FLT3-ITD突变，此突变与复发风险的增加和较短的总生存期相关。FLT3-ITD 突变和高等位基因比率已被确定为驱动突变，并与就诊时白血病负担增加和白细胞计数增加有关。

治疗AML的FLT3抑制剂

国内研发进展

随着药物的发展演变，FLT3抑制剂出现了明显的代系差异。米哚妥林（Midostaurin）、舒尼替尼、索拉非尼和来他替尼（Lestaurtinib）等药物属于第一代FLT3抑制剂，这类抑制剂通常属于非特异性的多靶点TKI抑制剂，对FLT3缺乏特异性，易导致脱靶毒性。吉瑞替尼、奎扎替尼（quizartinib）、克瑞兰尼（crenolanib）属于更具选择性和有效性的抑制剂为第二代药物，作为选择性靶向FLT3抑制剂，与第一代抑制剂相比，疗效更好，特异性更强。

虽然第一代药物已经上市，如舒尼替尼、索拉非尼等，但该类药物的优势领域并不在AML，而且AML适应症也并未获得批准。未来国内AML FLT3靶向治疗，还是会集中在吉瑞替尼、奎扎替尼和米哚妥林中。在这三款药物中：

吉瑞替尼率先在国内获批；

奎扎替尼虽然在开展一线治疗的探索，不过仍然处于Ⅲ期临床起始阶段，能否取得优势尚不得而知；

米哚妥林已经获得临床研究批准，尚未进行临床研究信息公示，落后较多，不过米哚妥林联合化疗可有效延长患者生存期。

总体而言，国内针对FLT3突变的AML治疗的市场竞争，未来一段时间的看点还是在吉瑞替尼和奎扎替尼之间。

根据药渡数据统计，目前在国内开展研究的FLT3抑制剂药物共有40个左右，约25%计划开发AML适应症，其中东阳光的苯磺酸克立福替尼、石药集团的SKLB-1028、以岭药业的XY0206处于第一梯队，已经进入3期临床；合肥合源HYML-122、广州再极医药MAX-40279、贝达药业MRX-2843处于2期临床；药捷安康TT-00973、上海海和HH-30134、赛岚医药的CTS-2016尚处于1期临床阶段。

SKLB-1028

SKLB1028是石药集团研发进展最快的化药原研药，属于多靶点蛋白激酶抑制剂，主要作用靶点包括：FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret等。临床前研究显示，其在研新药对白血病、非小细胞肺癌等多种肿瘤，尤其是FLT3-ITD突变的急性髓性白血病具有很好的抑制作用，以及有良好的耐受性。目前，SKLB1028治疗FLT3突变的复发/难治性AML患者的随机、开放、挽救性化疗对照、多中心Ⅲ期研究正在开展中。

苯磺酸克立福替尼片

苯磺酸克立福替尼片（HEC73543）是新一代、高特异性的FLT3抑制剂，可以阻断FLT3-ITD突变引起的FLT3信号通路持续活化，从而抑制AML细胞的无限增殖及抗凋亡作用，最终达到治疗AML的效果。较第一代药物相比，具有脱靶效应低、安全性较高的优势。

近期，苯磺酸克立福替尼片（HEC73543）登记启动一项Ⅲ期临床，该项试验将基于总生存期比较克立福替尼与挽救性化疗，在一线急性髓性白血病（AML）治疗后复发或难治的携带FLT3-ITD突变AML患者的临床获益，及评估克立福替尼的完全缓解率。

XY0206

XY0206片是以舒尼替尼为先导化合物，在其骨架结构基础上进行优化改造而得到的 2-吲哚酮类多靶点酪氨酸激酶抑制剂。与舒尼替尼相比，XY0206有以下特点：具有相似的抑酶谱，可抑制FLT3、c-Kit、PDGFRβ、RET和VEGFR2等RTKs；对FLT3的抑制活性更强，对FLT3-ITD及FLT3-TKD具有双重抑制活性（对FLT3-ITD最为敏感，IC50：0.76nM），可克服II型酪氨酸激酶抑制剂耐药性。

目前，XY0206片用于治疗FLT3-ITD突变的复发/难治性急性髓系白血病的Ⅲ期临床正在开展中。

结语

总而言之，FLT3抑制剂在AML的治疗上已经显现并发挥了重要作用，但FLT3抑制剂在AML的治疗上依旧存在诸多问题，多靶点型FLT3抑制剂常因为选择性不高而导致不良反应；选择性FLT3可以避免多靶点型FLT3抑制剂不良反应多的缺点，但依旧存在耐药、复发等问题。

所以，药物研发人员针对FLT3这一靶点的药物开发研究仍然在路上，近年来开发的FLT3共价抑制剂、FLT3降解剂给基于FLT3这一靶点的AML治疗策略带来了很大的机遇，将是AML药物开发的热门方向。