近年来，ADC作为一种备受关注的新型抗体药物，其开发数量呈爆发式增长。除了经典热门靶点HER2，Trop 2成为了ADC产品上市的第二个热点。全球范围内，对Trop 2药物的研发正在蓬勃发展。Trodelvy是近年来备受瞩目的产品之一，而阿斯利康/第一三共的DS-1062同样在快速推进。此外，阿斯利康/第一三共公司拥有强大的ADC平台，早已在DS-8201中得到了展示。

从阿斯利康到吉利德再到默沙东，大药企们不断入局，让战火越烧越旺。这其中，自然包括不少国内药企，包括科伦博泰、多禧生物等。

但就在所有人牟足全力奔向TROP2 ADC赛道时，领头羊之一的阿斯利康，猝不及防地“跌倒”了。

7月3日，阿斯利康公布了TROP2 ADC药物DS-1062，治疗晚期非小细胞肺癌的三期临床数据，结果喜忧参半：

该药物只达到了一个临床终点，并且可能存在安全性问题。

目前，还不能断言，该结果是不是“假摔”，但资本市场已经用脚投票：阿斯利康股价跌幅8%，市值一夜之间蒸发195亿美元；第一三共受到的打击更大，股价跌幅15%，这是其2008年以来最大的单日跌幅。

虽说在创新药研发领域，向来只有你死我活的残酷竞争，没有什么你好我好大家好的暖心故事。但阿斯利康的跌倒，似乎没有提振资本市场对于后来者的信心。

海外药厂吉利德、默沙东，国内的科伦药业股价都遭受了不同程度的影响。

“魔法子弹”——抗体偶联药物

ADC药物是抗体偶联药物的简称，是指将高选择性的抗体和强力细胞毒药物通过连接链共价偶联而得的新型生物药，在研发过程中包含五大要素，即靶点、抗体、效应分子（细胞毒药物）、连接子、偶练方式（决定DAR值）。

当ADC药物进入血液后，其抗体成分可以识别靶点并结合到高度表达细胞表面抗原的肿瘤细胞上，ADC—抗原复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞后，该复合物在溶酶体的降解作用下，细胞毒性载荷（药物）会被释放出来，破坏DNA或组织肿瘤细胞分裂，起到杀死肿瘤细胞的作用。

从作用原理来看，ADC药物结合了单抗对肿瘤细胞的靶向性和细胞毒药物的强大肿瘤杀伤能力，同时克服了单抗的细胞毒性弱和强效细胞毒药物对人体系统毒性大的问题，具有巨大治疗优势。如果把化疗比作无差别轰炸，那么ADC类药物就是可以对癌细胞实现精准打击的“魔法子弹”。

由于ADC药物的药效作用主要依靠强力细胞毒药物，而靶点只作为标志物，其是否有生物学效应并不十分重要。因此，相对于单克隆抗体而言，ADC药物的靶点选择更多，TROP2就是其中的热门靶点之一。TROP2全称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，在正常人体组织中表达有限，而在多种恶性肿瘤中大量表达，并参与多种致癌通路，导致肿瘤的产生、侵袭及转移。

目前TROP2 ADC已有相关产品获批上市，例如用于后线治疗TNBC（晚期三阴性乳腺癌）患者的戈沙妥珠单抗。而在本次ASCO年会上，TROP2 ADC药物Datopotamab deruxtecan和SKB264又带给人们新的惊喜，分别在NSCLC一线治疗及后线治疗中展示出了极高的治疗潜力。

TROP2 ADC领域的种子选手

一直以来，TROP2 ADC都备受期待。

因为在不少恶性肿瘤中，都有Trop2的存在。比如，在宫颈癌、三阴乳腺癌、尿路上皮癌中Trop2的表达率分别高达89%、88%和83%。这也使得Trop2有望成为一个泛癌种的治疗靶点。

第一三共入局位次居前，也是目前的种子选手之一。

从结构上来说，其TROP2 ADC DS-1062与HER-2 ADC DS-8201相似，均采用了相同的毒素Dxd、相同的可裂解四肽连接子。或许，二者可能会具备相同的产品优势。

值得一提的是，DS-1062具有更好安全性的可能。

众所周知，DS-8201虽然疗效强悍，但也有着自己的阿喀琉斯之踵，间质性肺炎问题。有着前车之鉴，第一三共对DS-1062做了微调，将DAR（药物抗体比）降到了4，希望平衡安全性和疗效。

在一期临床试验中，DS-1062效果似乎不错。

175例经治的晚期NSCLC，接受了DS-1062单药三种剂量水平的治疗，其中6mg/kg剂量组患者客观缓解率（ORR）为21%，疾病控制率（DCR）为67%，无进展生存期（PFS）为8.2月。要知道，在传统多西他赛化疗下，患者的PFS仅为4个月左右。

不过，其安全性不如人意。在一期临床实验中，48%患者出现了3级以上的不良事件，8%的患者出现了间质性肺疾病。尤其是在在8.0 mg/kg剂量组，有3位患者出现了5级以上的不良事件，也就是死亡。

但即便如此，杰富瑞的分析师依然预估，DS-1062未来销售峰值将会达到32亿美元。

TROP2 ADC赛道的魅力，吸引着越来越多的玩家加入这场淘金热。最近几年来围绕着Trop2 ADC的交易络绎不绝。

海外默沙东、阿斯利康、吉利德等相继重金买入Trop2 ADC；国内也有百奥泰、多禧生物、科伦博泰、诗健生物等多个药企入局。

然而，就在大家携手向前的时候，DS-1062出现了意外“翻车”事件。

喜忧参半的三期临床数据

在阿斯利康/第一三共的计划中，DS-1062的首发适应症是晚期非小细胞肺癌，将DS-1062转变为NSCLC治疗化疗的潜在替代品。

这样的策略不难理解，全球每年有超过一百万人被诊断患有晚期非小细胞肺癌。虽然免疫疗法和靶向疗法改善了肺癌的治疗，但大多数患者最终会出现疾病进展并接受化疗。

如果DS-1062能够取而代之，满足临床需求的同时，也能带来不菲的回报。所以，在二线非小细胞癌的三期临床试验中，DS-1062选择与化疗药物多西他赛进行正面较量。

7月3日，阿斯利康公布了DS-1062针对晚期非小细胞肺癌的三期临床试验结果。遗憾的是，DS-1062的临床结果好坏参半。

喜的是，与多西他赛相比，在无进展生存期 (PFS) 这一主要终点上，DS-1062显示出了统计学上的显著改善。

不过，阿斯利康并没有公布具体数据。在一些投资者看来，如果疗效数据足够好，阿斯利康没有道理不公布具体数据。杰富瑞的分析师也预测，DS-1062的中位PFS相较于多西他赛可能仅有2-3个月的提升。

忧的是，在另一个主要终点，也是肿瘤药物的金标准总生存期（OS）上，数据则尚未成熟，还需要时间观察。这也意味着，目前相较于多西他赛，DS-1062还没能展现出OS优势。

更值得关注的是安全性问题，从阿斯利康公布的数据来看，DS-1062并没有展现出更更好的安全性。在这项临床试验中，观察到了一些5级不良事件，也就是说有患者因为药物的不良反应而身亡。

虽然阿斯利康并未披露有几位患者死亡，但这显然是一个无法忽视的问题。在安全性存忧的情况下，DS-1062必须展现出色的风险获益比才有更大的机会，但按照当下的情况来看，DS-1062的风险获益比不会太高。

显然，DS-1062目前展露出的形象和投资者的想象相距甚远。也是如此，在这一消息公布后，第一三共股价跌幅高达15%，为2008年以来最大盘中跌幅；阿斯利康股价大跌8%，市值蒸发195亿美元。

后来者的挑战与机遇

那么，DS-1062的变故，对于后来者将会有什么影响呢？

或许，这提供了弯道超车的机会。毕竟，DS-1062的“翻车”可能只是药物设计问题，而其它选手，则有可能通过不同的ADC设计弯道超车。

根据过往的情况推测，ADC药物的安全性问题，主要来自于毒素的选择和药物脱靶两方面。

如果是毒性问题导致的安全问题，那么后来者有可能规避掉这一问题。比如，科伦药业的SKB264，选择毒性分子是拓扑异构酶I抑制剂。

当然，最糟糕的情况可能是，DS-1062的失败并不是药物本身问题，而是TROP2 ADC对于非小细胞肺癌的作用效果有限，且难以避免毒性问题。

如果是这种情况，那么，对于后来者而言，无疑会带来更大的挑战。事实上，这种情况也并非不可能出现。就第一款上市的TROP2 ADC 药物Trodelvy表现来看，其展示出的疗效并不算卓越。

当然了，Trodelvy目前针对的适应症是乳腺癌、尿路上皮癌，至于TROP2 ADC在肺癌领域的未来如何，还需要更多的临床数据给出答案。

总而言之，目前阿斯利康发布的公告并不清晰，在这项临床试验中，许多患者都接受过大量的预先治疗，他们的基线情况如何我们也并不清楚。

在没有具体数据的情况下，阿斯利康的跌倒将带给TROP2 赛道怎么样的震动，也暂时没有答案。

但总体上，市场似乎给予了较为悲观的预期，且这一领域后来者的股价均受到了影响。

不管怎么说，阿斯利康的跌倒，未必能让后来者吃饱。而后来者要想脱颖而出，也不是只看领头羊会不会拉垮，而是自己拿出更为有力的临床数据。