一个不变的历史规律是，新的竞争关系必然带来新的争斗规则。国内外药物上市时间差迅速缩小，给国内药企带来挑战是方方面面的。

例如在HER-2 ADC领域，国产药物就面临两难的局面。

当前，虽然DS-8201已经上市，但在国内的临床指南中T-DM1推荐级别高于DS-8201。在这一背景下，志向远大的国产HER-2 ADC如何开展头对头临床，无疑犯了难。

选择和T-DM1做头对头临床试验，所花费的成本更低、成功率也更高。但倘若国内乳腺癌临床治疗指南中DS-8201正式取代T-DM1成为“标准疗法”，这一临床试验数据可能不被监管所认可。

选择和DS-8201头对头，风险更大不说，即便临床成功还面临一个额外难题：价格极高的DS-8201，会在什么时候成为CSCO指南优先推荐的标准疗法？

总而言之，不论哪种选择都有风险。

事实上，这样的两难选择，并非只有国内HER-2 ADC需要面对。

在新疗法新药层出不穷，疾病临治疗床指南不断更新的背景下，不少药物都将面临着相同的临床考验。

全球已上市的2款HER2 ADC药物

截至目前，全球共两款HER2 ADC药物获批上市，包含罗氏的Kadcyla（T-DM1）和阿斯利康＆第一三共的Enhertu（DS-8201）。

01、Kadcyla

Kadcyla由曲妥珠单抗（trastuzumab）与ImmunoGen的细胞毒制剂DM1通过一种稳定的链接子联合形成，可将DM1递送至HER2阳性乳腺癌细胞。因此，Kadcyla同时拥有HER2抑制作用及细胞毒性。Kadcyla于2013年获FDA批准上市，用于HER2阳性转移性乳腺癌；2019年FDA再次批准Kadcyla用于HER2阳性早期乳腺癌的新适应症。截至目前Kadcyla已获全球100多个国家批准，是首个获批作为单一制剂用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗（单独或联合治疗）的HER2阳性转移性乳腺癌患者的ADC药物。据统计，Kadcyla在全球的销售额已从2013年的2.34亿瑞士法郎增长至2020年的17.45亿瑞士法郎（约19.46亿美元）。

2020年1月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准Kadcyla以赫赛莱为商品名上市，用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为国内首个获批的HER2 ADC药物。

据悉，赫赛莱在国内的获批基于KATHERINE研究，数据显示，与曲妥珠单抗相比，赫赛莱可将患者复发或死亡风险降低50%，且将患者3年无侵袭性癌生存率（iDFS）提高11.3%，其中赫赛莱组为88.3%，曲妥珠单抗单药组为77%。

02、Enhertu

Enhertu通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。Enhertu于2019年获FDA批准上市，用于先前接受过至少2种HER2方案的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者；今年1月，FDA批准Enhertu用于HER2阳性胃或胃食管交界腺癌。其中，Enhertu是首个获批治疗HER2阳性胃癌的ADC药物，也是唯一一个显示在先前接受过化疗和抗HER2疗法治疗的HER2阳性转移性胃癌患者中与化疗相比显著延长总生存期（OS）的HER2靶向疗法。

截至目前欧洲药品管理局（EMA）、日本厚生劳动省（MHLW）已批准Enhertu上市，用于治疗HER2阳性、不可切除性或转移性、在先前化疗后复发的乳腺癌患者，患者总缓解率可达64.1%。

据统计，2020年Enhertu的全球销售额为2亿美元，远低于Kadcyla在2020年的销售额，但Nature曾发文预测，Enhertu由于已被批准用于多个乳腺癌亚群(HER2+、HR+/HER2-和三阴性)，且治疗时间较长，预计2026年将以62亿美元的销售额位列ADC药物销售额首位，而目前领先的Kadcyla由于仅治疗HER2阳性乳腺癌加之生物类似药的冲击，2026年销售额约为23亿美元，排名第三。

国产HER-2 ADC的艰难抉择

对于希望在国内市场大展拳脚的HER-2ADC来说，选择头对头对象是一个难题。

众所周知，DS-8201是HER2 ADC领域的最强王者，与其进行头对头临床试验最有说服力。

但问题在于，DS-8201虽然如日中天，但在国内什么时候能够被调入CSCO指南的一级推荐成为标准疗法，还是个未知数。

CSCO指南的制定需要兼顾地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性。证据级别高、可及性好的方案，才会被作为一级推荐。

拿T-DM1来说，虽然早在2020年初获批上市，但直到两年后，T-DM1才降价被纳入医保，随着药物可及性提高，T-DM1在2023年被调入CSCO指南治疗HER2阳性晚期乳腺癌的一级推荐。

反观DS-8201，虽然其疗效确证，但高昂的价格决定了其可及性并不高。当下DS-8201价格昂贵。6月9日，DS-8201 在内地挂网定价为9432元/100 mg。以此计算，55 kg患者年治疗费用高达50万元。

从这个角度来看，DS-8201何时能被纳入国内乳腺癌临床指南一级推荐，尚且不可知。

而在监管机构虽然要求新药要与标准疗法进行头对头试验，但如何定义标准疗法，尚没有全球统一的标准。

通常情况，是指已经获得当地药监部门的批准，并被现行指南和临床实践接受的治疗方案。

这也意味着，当下A166只需要头对头胜过T-DM1，便可获得不小的想象空间。

更何况，和DS-8201头对头临床试验，绝对是个耗财耗力的大工程。

正如上文所说，DS-8201年用药费用达到50万元。在第一三共开展的名为DESTINY-Breast03的临床试验中，使用DS-8201患者的总生存期超两年。这意味着，为一个患者购买对照药物上就要花去一百多万。

根据三期临床试验纳入的患者体量来看，国内至少要在这一项临床试验投入数亿元。

当然，用钱能解决的问题都不是问题。更关键的一点在于，国产HER-2 ADC能否打赢DS-8201。悲观情况下，大力付出却换来临床失败的结果也并非不可能。

综合利弊，选择T-DM1作为对照组，看起来是更一个折中的办法。

不断加大的临床挑战

HER-2ADC在国内的困扰，某种程度上也是其它药物会面临的窘境。

在创新药大时代，新药上市速度加快，适应症的标准疗法不断发生变化。这意味着，一旦临床设计出现问题，原有的临床试验数据可能不被监管机构认可。

在康宁杰瑞身上，就发生了类似事件。

5月19日，康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4双抗KN046，治疗晚期鳞状NSCLC患者的III期临床试验暂未达到OS终点，因此未能成功完成揭盲，产品上市进度被推迟。

在部分投资者看来，这一情况的出现主要是因为康宁杰瑞在临床设计上不具备前瞻性。

在这项临床试验进行之初，康宁杰瑞选择了安慰剂+化疗作为对照组。但当时K药已经获批鳞状NSCLC一线治疗适应症，并且有足够的信息判断后续会有不少PD-1药物冲击同一适应症。

在这种情况下，KN046仍然选择以化疗和安慰剂作对照。在药物疗效不佳的情况下，患者自然会选择效果更好的PD-1药物。对手变强了，KN046达到临床终点的难度自然也变大了。

本质上，这类事情发生的原因在于，国内外药物上市时间差迅速缩小。

过去，国内的创新药发展和海外有着较大的时间差。国内可以follow海外药物，通过对国内的原有疗法降维打击，以实现药物快速上市。

但是，当下国内外药物上市时间趋同，这就可能导致一款药物在开展临床试验时，对照组还是标准疗法，但试验进行到一半对照组突然不符合要求了，药物也因此陷入进退两难的境地。并且可以确定，在创新药飞速发展的背景之下，类似的事情还会发生。

在研ADC后续开发怎么做？

有市场机构数据统计，国内已有20多款HER2 ADC进入临床阶段，处于III期临床的有荣昌生物的维迪西妥单抗（HER2阳性乳腺癌肝转移，HER2低表达乳腺癌）、恒瑞医药的SHR-A1811、新码生物的ARX788等。复星医药、三生制药、上海医药等也有HER2 ADC处于临床阶段。

除了HER2外，TROP2、CD20、 CLDN18.2等热门靶点也吸引了不少企业入局。

但在明星药物DS-8201飓风效应下，这些在研ADC项目后续开发该怎么做？

在DS-8201国内上市的前一天，恒瑞医药副总经理兼全球研发总裁张连山在一场直播讨论中直言，想要超过8201的有效性非常难，但也有可以改善的地方，比如安全性和耐受性上做得更好。

他举例道，恒瑞采用和第一三共相同的连接子和抗体，只在毒素上有所差别，在依喜替康类似物酰胺α位引入一个环丙基，“这一点小小的差别也给我们带来了很多意想不到的效果”，张连山如是说。（记者注：恒瑞HER2 ADC的数据会在即将召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上公布。）

在记者近期参加的一场ADC行业交流会上，刚刚将ADC药物实现成功出海的映恩生物创始人、CEO朱忠远认为，对于下一代ADC药物，排除分子设计问题，安全性应该首当其冲，其次还要考虑到最终成药的可能性。

在张连山和朱忠远的讲述中，都不约而同提到了安全性。

据一位医药投资人向记者科普，ADC药物由抗体、连接子（linker）、毒素三部分结合而成，通过连接子将特异性单克隆抗体和毒素结合。ADC药物能够依靠其抗体部分高特异性识别肿瘤细胞表面的抗原形成“精确制导”达到肿瘤细胞，并通过内吞作用进入细胞释放毒性药物分子进行“细胞杀伤”。

他指出，ADC药物的结构设计和CMC工艺要求都比较高的，设计上如何控制小分子毒素抗体比DAR（drug-to-antibody ratio）分布区间，是ADC药物独特的重要质量属性，代表了产品纯度是否可控，

“如果比例分布控制不好，就有可能出现无效成分或毒素off target毒性”。此外由于毒素质量分数较低，在抗体毒素偶联这一步中如何将未成功偶联的抗体或毒素除去，也考验了团队的工艺实力。

由此可见，安全性的确是开发ADC新药面临的重要挑战之一。

此外，在前述ADC行业交流会上，乐普生物执行董事兼总经理隋滋野介绍，公司的ADC新药开发会先从适应症的需求出发，“我们会去找市场空间相对大、且临床需求未被满足的适应症，这个领域可能都还没有ADC药物出现，比如肝癌、胰腺癌、肠癌等都是我们目标之内的适应症。”

“然后再从适应症出发去寻找表达度高、相对干净的靶点去匹配合适的连接子及小分子毒素。”隋滋野说。

宜联生物首席科学官蔡家强则认为，单纯在靶点上进行差异化或许依然很难实现下一代ADC药物开发中的领先，还要考虑联合用药的可能性。即便强如第一三共，也在尝试联合不同作用机制的治疗药物，比如与K药、度伐利尤单抗等免疫检查点抑制剂联用；与HER2抑制剂帕妥珠单抗、图卡替尼等靶向药物联用。“我认为这可能是将来区分ADC药企一个比较核心的地方，看谁能在联用上做得快、取得最好的结果。”蔡家强说。